담도암은 지난 20년간 유병률이 꾸준히 증가함에 따라 사망률 또한 상승하고 있다[1,2]. 담도암은 간내 담도암, 간문부 담도암, 간외 담도암, 담낭암으로 분류되며, 다른 암과 달리 고유한 해부학적 및 분자 생물학적 특성을 가진다. 대부분의 환자가 진단 시 수술이 불가능한 진행성 단계에서 발견되어 치료의 한계가 크고 예후가 불량한 암으로 분류된다[1-3]. 그러나 최근 몇 년간 유전자 분석 연구를 포함한 다양한 연구 성과를 통해 담도암의 분자적 기초가 밝혀지고, 면역학적 및 분자적 접근법이 발전하면서 진단과 치료에 있어 큰 변화를 맞이하고 있다[1]. 특히 담도암의 면역학적 특징이 밝혀지고 분자 생물학적 연구가 발전하면서 담도암 또한 특징적인 면역 미세 환경을 가진 종양으로 재평가되고 있으며 면역치료의 개발에 있어서 면역 미세 환경 고려의 중요성이 커지고 있다[2]. 또한, 담도암 관련 섬유아세포의 다양성과 기능에 대한 연구가 진전되고, 순환 유리 종양 DNA (circulating tumor DNA) 분석 기술이 발달하면서 담도암 진단 및 치료 반응 평가의 유용성이 부각되고 있다[2]. 담도암에 대한 분자 표적치료는 섬유아세포 성장인자 수용체 2 (fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2) 융합과 이소시트로산 탈수소 효소 1 (isocitrate dehydrogenase 1, IDH1) 돌연변이를 표적으로 하는 약제를 중심으로 임상에서 사용되고 있으며, 사용 범위가 점차 확대되고 있다. 더불어 durvalumab 또는 pembrolizumab 같은 면역 관문 억제제와 gemcitabine-cisplatin의 병용 요법이 생존율 개선 효과를 보이며 진행성 담도암 1차 치료의 패러다임이 변화하고 있다. 본 종설에서는 최근 담도암의 면역치료와 표적치료에 대한 최신 지견을 검토하고, 이를 국내 임상 환경에 적용하여 담도암 치료에 실질적인 도움을 제공하고자 한다.

담도암 면역치료의 최신 동향

담도암은 유병률 증가에도 불구하고 조기 발견의 어려움과 치료법의 한계로 인해 5년 생존율이 약 20%에 불과하다[2]. 지난 10년간 수술이 불가능한 담도암의 1차 치료는 gemcitabine-cisplatin 병용 요법으로 제한되었으며, 이 치료법의 전체 중앙 생존기간은 12개월 미만으로 보고되어 새로운 치료법에 대한 요구가 점차 증가해 왔다[4]. 담도암은 정상 조직에 비하여 세포 독성 T 림프구(cytotoxic T lymphocytes)와 자연 살해 세포(natural killer cell)는 감소하고, 조절 T 세포(regulatory T cells) 밀도는 증가하는 특성을 보인다[5]. 또한 PD-1, PD-L1, CTLA4와 같은 면역 관문의 발현도 증가하는 특성을 보인다[5]. 담도암은 면역 억제를 촉진하는 여러 세포들의 존재 때문에 높은 수준의 종양 내 전사체 이질성을 보이는데, 이는 종양의 성장 및 면역 회피 그리고 항암요법에 대한 저항을 촉진하는 원인으로 판단되고 있다[6]. 이러한 면역 억제 미세 환경으로 인해 면역 관문 억제제 단독 요법은 반응률이 낮은 것으로 알려져 있다[6,7].

이에 면역 관문 억제제 단독 치료보다는 면역 관문 억제제와 기존 세포 독성 항암제에 병용 투여에 대한 다양한 연구가 시도되었다. 먼저 TOPAZ-1 시험은 진행성 담도암 환자에서 PD-L1 억제제인 durvalumab와 gemcitabine-cisplatin 병용 투여가 gemcitabine-cisplatin 단독 요법 대비 우수함을 입증한 최초의 3상 연구이다. TOPAZ-1 시험의 업데이트된 생존 분석 연구에서는 durvalumab 및 gemcitabine-cisplatin 병용 투여군에서 12.9개월(95% confidence interval [CI] 11.6–14.1), 대조군에서 11.3개월(95% CI 10.1–12.5)로 전반적인 생존율의 향상을 보였다[8]. 또한 24개월 생존율은 durvalumab 병용군에서 23.6% (95% CI 18.7–28.9), 대조군에서 11.5% (95% CI 7.6–16.2)로 나타났다. 이러한 생존율 개선은 하위 그룹 분석에서도 일관적으로 나타났으며, 무진행 생존기간과 객관적 반응률도 통계학적으로 유의한 개선을 보였다. 더불어 두 그룹 간의 치료 독성의 차이는 관찰되지 않았다. 또한 최근 발표된 TOPAZ-1 시험의 3년 장기 추적 결과에서는 병용 투여군의 36개월 생존율이 14.6%, 대조군은 6.9%로 나타났으며, 질병 통제를 달성한 환자의 경우 병용 투여군에서 36개월 생존율이 17.0%, 대조군에서 7.6%로 보고되었다[9]. 이러한 결과는 durvalumab과 gemcitabine-cisplatin 병용 투여가 임상적으로 의미 있는 장기 생존에서의 지속적인 이점이 있음을 보여주는 것으로, 이 요법은 현재 진행성 담도암의 1차 치료에서 가장 우선되는 치료로 고려될 수 있다.

PD-1 억제제인 pembrolizumab은 기존에 DNA mismatch repair의 결핍이나 높은 microsatellite instability를 가진 담도암 환자에서 구제 요법으로 단독 투여되었으나, 최근 발표된 3상 KEYNOTE-966 시험에서는 진행성 담도암의 1차 치료제로서 pembrolizumab과 gemcitabine-cisplatin 병용요법의 효과를 기존 gemcitabine-cisplatin과 비교하였고 pembrolizumab 병용 투여군이 더 우수한 생존 결과를 보였다[7,10]. 이 시험에서 병용 투여군의 전체 중앙 생존기간은 12.7개월(95% CI 11.5–13.6)로, 대조군의 10.9개월(95% CI 9.9–11.6)보다 우수하였으며 위험비는 0.83 (95% CI 0.72–0.95)으로 보고되었다. 또한, 두 그룹 간 치료 독성에 유의한 차이가 관찰되지 않아 이 요법 역시 진행성 담도암의 1차 치료에서 또 다른 우선 고려 요법으로 부상하였다.

면역 관문 억제제는 세포독성 항암제와의 병용 투여뿐만 아니라, 표적치료제인 타이로신 키나제 억제제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)와의 병용 투여도 시도되고 있다. 이전 치료에 실패한 담도암 환자를 대상으로 한 연구에서 TKI인 lenvatinib과 pembrolizumab 병용 요법은 반응률 10–25%, 전체 생존율 8.6–11개월의 치료 효과를 보였다[11,12]. 이는 1차 치료에 실패한 담도암 환자에서 후속 치료 옵션이 제한적인 상황에서, 기대할 만한 새로운 대안으로 고려될 수 있다.

그러나 담도암은 상대적으로 발생률이 낮아, 많은 임상 연구가 소규모 코호트, 단일 센터 연구, 또는 사례 대조 연구라는 한계를 가지고 있다. 이를 극복하기 위해, 대규모, 다중 센터, 전향적 연구가 이루어진다면 면역 억제제가 담도암에서 새로운 표준 치료로 자리 잡을 가능성을 더 명확히 확인할 수 있을 것이다. 또한, 좁은 적응증의 한계를 극복하여, 더 많은 환자들에게 적용할 수 있는 면역 항암 요법을 개발하고 임상에 적극적으로 활용하는 것이 중요하다.

담도암 표적치료의 발전

차세대 염기 서열 분석(next-generation sequencing, NGS)을 이용한 분자 프로파일링 연구를 통해, 담도암의 다양한 해부학적 아형들이 단순히 위치에 따른 차이뿐만 아니라, 독특한 분자적 특성을 보이며 서로 다른 유전자 프로파일을 나타낸다는 사실이 밝혀졌다[1]. 주요 차이로는, 간내 담도암에서 주로 종괴를 형성하는 소관형(small duct-type)은 IDH1/2 돌연변이(10–30%)와 FGFR2 융합(10–20%)이 상대적으로 빈번하게 나타나는 반면, 담관을 따라 침윤성 성장을 보이는 대관형(large duct-type)은 KRAS (15–30%) 및 TP53 돌연변이(10–40%)가 더 자주 발견된다[2]. 또한, 간문부 담도암, 원위부 담도암, 담낭암은 KRAS 돌연변이(30–50%)가 높은 빈도로 관찰되며, ERBB2 증폭(15–20%)도 간내 담도암에 비해 흔하게 나타난다. 반면, IDH1/2 돌연변이와 FGFR2 융합은 1% 미만으로 매우 드문 변이로 확인되었다[2,13]. 이러한 분자적 차이는 담도암 진단 시 NGS를 통한 유전적 프로파일링의 중요성을 강조할 뿐 아니라, 아형별로 맞춤형 치료 전략을 세울 필요성을 강하게 시사한다. 오스트리아에서 2023년 발표된 다기관 후향적 연구에 따르면, 표적치료와 관련된 분자적 특성을 가진 담도암 환자 159명 중 1차 치료 이후 표적치료를 받은 군(36명)과 세포독성 화학요법을 받은 군(43명)의 생존율을 비교했을 때, 표적치료군의 전체 생존율이 22.3개월로, 화학요법군의 17.5개월보다 유의하게 길었다[3]. 현재 담도암에서의 표적치료는 선택지가 제한적이지만, 이러한 전략은 더 이상 미래의 가능성이 아닌, 이미 실제 임상에서 중요한 치료로 자리 잡고 있다는 점을 보여준다.

FGFR2 융합 및 재배열

FGFR2 융합 및 재배열은 2013년 담도암에서 처음 보고되었으며, 현재 가장 치료적 활용 가능성이 높은 변이 중 하나로 평가받고 있다. 가장 먼저 시장에 출시된 약제는 FGFR1, 2, 3의 경쟁적 억제제인 pemigatinib으로, 한 가지 이상의 전신요법을 받은 환자를 대상으로 한 단일군 2상 FIGHT-202 시험에서 FGFR2 융합 및 재배열을 가진 107명의 환자 중 35.5%의 반응률, 82%의 질병 통제율, 그리고 21.1개월의 생존기간을 보였다[14]. 이와 달리 다른 FGF/FGFR 변이를 가진 환자들은 반응이 좋지 않아, 현재 FGFR2 융합 및 재배열이 확인된 환자만을 대상으로 사용이 허가되어 있다. Pemigatinib의 가장 흔한 이상반응은 고인산혈증(60%)으로, 주로 치료 시작 초기 단계에서 발생하는 것으로 알려져 있다. 그 외 관절통, 구내염, 손발톱 이상, 저나트륨혈증, 복통, 피로, 발열, 담도염, 흉수 등의 부작용이 보고되었다[15]. Futibatinib은 FGFR2 재배열 환자를 대상으로 한 2상 단일군 시험에서 42%의 반응률과 21.7개월의 생존기간이라는 긍정적인 결과를 보여 담도암 치료에 허가되었다[16]. 현재 이 약제들은 2차 이상의 치료로 사용이 허가되어 있으나, 전통적인 gemcitabine + cisplatin 병용요법과 1차 치료 단계에서 비교하는 3상 시험이 진행 중으로, pemigatinib (NCT03656536)과 futibatinib (NCT04093362)의 결과가 주목된다. 기존의 FGFR2 억제제는 치료 7–9개월 후 이차적 돌연변이로 내성이 발생하는 제한점이 있으며, 이를 극복하기 위한 약물이 개발 중이다. Tinengotinib을 사용한 2상 시험에서는 FGFR 억제제에 내성을 가진 환자 중 37.5%가 부분 반응을 보였으며, 이 역시 현재 3상 연구(NCT05948475)가 진행 중이다. 이러한 연구는 향후 내성 극복 및 담도암 치료의 새로운 가능성을 제시하고 있다[17].

IDH 돌연변이

IDH 돌연변이는 α-ketoglutarate를 2-hydroxyglutarate로 전환시켜 축적되며, 이는 발암대사물질로 암 발생을 초래한다[18]. 이 돌연변이는 담도암에서 치료적 활용 가능성이 높은 또 다른 변이로 평가받고 있다. 돌연변이 IDH1 억제제인 ivosidenib은 이전 치료에 실패한 담도암 환자 185명을 대상으로 한 3상 ClarIDHy 시험에서 무진행 생존기간 개선 효과를 입증했다. Ivosidenib은 위약군 대비 2.7개월 vs. 1.4개월의 유의한 무진행 생존기간 연장을 보였으나, 전체 생존기간에서 차이는 없었다[19]. Ivosidenib이 승인된 이후 현재까지 미국에서 추가로 승인된 돌연변이 IDH 억제제는 없다. 또한, IDH1/2 돌연변이로 인해 축적된 2-hydroxyglutarate는 DNA 손상에 따른 상동재조합복구(homologous recombination repair)를 억제하므로, 해당 돌연변이가 있을 경우 PARP 억제제에 민감할 수 있다는 가설이 제시되었다. 이에 따라 olaparib과 durvalumab을 병용한 2상 시험이 진행되었으나, 효능 부족으로 인해 연구가 중단되었다[20].

HER2 과발현 및 증폭

앞서 언급한 두 가지 변이 타겟이 주로 간내 담도암에서 발견되고 간외 담도암에서는 매우 드문 반면, HER2 (ERBB2) 과발현 또는 증폭은 간외 담도암과 담낭암에서 더 흔하게 나타난다. 이 변이를 타겟으로 한 임상시험은 주로 gemcitabine + cisplatin 병용요법에 실패한 담도암 환자를 대상으로 진행되었다. 우선, HER2 항체인 trastuzumab과 pertuzumab을 병용한 2a상 MyPathway 바스켓 시험에서는 39명의 환자 중 23%가 반응을 보였으며, 전체 생존기간은 11개월로 보고되었다[21]. 국내에서 진행된 다기관 2상 시험에서는 trastuzumab과 FOLFOX 요법을 병용하여 34명의 환자를 대상으로 분석한 결과, 29.4%의 반응률, 5.1개월의 무진행 생존기간, 그리고 10.7개월의 전체 생존기간이 보고되었다[22]. 또한, 두 가지 서로 다른 HER2 에피톱을 표적으로 하는 이중특이항체인 zanidatamab을 사용한 2상 HERIZON-BTC-01 시험에서는 80명의 환자 중 41.3%의 반응률, 5.5개월의 무진행 생존기간, 9개월의 전체 생존기간이라는 고무적인 결과가 발표되었다[23]. HER2를 타겟으로 하는 약제를 사용할 경우, 간수치 상승, 설사, 과민반응, 그리고 심장독성이 주요 이상반응으로 보고된다. 특히 심장독성은 빈도가 3% 미만으로 흔하지 않지만, 심각한 결과를 초래할 수 있으므로 치료 전후에 심장 기능에 대한 철저한 평가와 모니터링이 필요하다.

기타 표적 유전자

담도암에서 드물게 나타나는 표적 유전자 변이를 타겟으로 하는 약제들은 주로 종양 비특이적 치료제로 개발되어 진행성 고형암을 대상으로 한 바스켓 임상 시험에서 담도암에서의 치료 효과를 입증하며 허가를 받았다. BRAF V600E 돌연변이는 주로 간내 담도암에서 발생하며, 전체 담도암의 약 5%에서 발견된다. BRAF 억제제인 dabrafenib과 MEK 억제제인 trametinib 병용 치료는 담도암 코호트에서 47%의 반응률과 9.0개월의 무진행 생존기간이라는 의미 있는 치료 효과를 보였다[24]. NTRK 융합은 담도암에서 약 0.7%로 매우 드물게 발생한다[25]. TRK 억제제인 larotrectinib과 entrectinib의 임상 시험 결과, 다양한 고형암 환자를 대상으로 각각 75%와 57%의 반응률을 기록하였다[26,27]. RET 융합은 전체 담도암의 0.2% 미만에서 발견되며, RET 억제제인 pralsetinib의 1/2상 시험에서 전이성 담도암 환자 3명 중 2명이 부분 반응을 보였고, 1명이 안정병변을 나타냈다[28,29]. 또 다른 RET 억제제인 selpercatinib은 45명 중 2명이 담도암인 시험 대상자 전체에서 44%의 반응률을 보고하였다[30]. 티로신 키나아제 저해제인 lenvatinib은 2상 LEAP-005 시험에서 PD-1 면역관문억제제 pembrolizumab과 병용하여 기존 치료에 실패한 담도암 환자 31명 중 10%의 반응률, 6.1개월의 무진행 생존기간, 그리고 8.6개월의 전체 생존기간을 보고하였다[12]. 이처럼 드문 표적 유전자 변이를 가진 담도암 환자들에게 종양 비특이적 치료제는 새로운 치료 가능성을 제시하며, 향후 더 많은 후속 연구와 치료 전략 개발이 필요하다.

국내에서 사용 가능한 담도암 표적치료제 및 면역치료제

담도암을 대상으로 한 면역치료제와 표적치료제들의 고무적인 임상 시험 결과가 보고되면서, 국내에서도 최근 다양한 약제들이 담도암 치료에 허가를 받아 시장에 출시되고 있다. Appendix 1은 현재 국내에서 담도암 치료로 사용이 허가된 표적치료제와 면역치료제를 정리한 것으로, 이들 약제는 2024년 12월 현재 인정비급여 또는 사전신청요법으로 분류되어 있어 환자 본인이 전액을 부담해야만 처방이 가능한 상황이다. 일부 약제는 한국혈액암협회의 환급 프로그램을 통해 약제비의 일부를 지원받을 수 있으나, 경제적 부담으로 인해 적합한 변이와 치료 기회가 있음에도 불구하고 환자들이 이러한 치료 옵션을 충분히 활용하지 못하는 현실은 개선이 필요하다. 보험 재정의 효율적 운영을 고려하면서도, 담도암 환자들이 NGS 및 면역치료제와 표적치료제에 보다 쉽게 접근할 수 있도록 일부 약제의 급여화를 적극적으로 검토해야 할 것이다.

2010년 Gemcitabine과 Cisplatin 병용요법이 발표된 이후, 담도암 치료에는 큰 변화가 없었으나, 최근 들어 다양한 면역치료제와 표적치료제를 활용한 새로운 치료법의 개발로 전환점을 맞이하고 있다. 면역관문억제제와 세포독성 항암제의 병용요법은 1차 치료의 성과를 개선시키고 있으며, FGFR2 융합, IDH 돌연변이, HER2 과발현 등 분자적 변이에 기반한 맞춤형 치료 접근법은 1차 치료에 실패한 환자들의 생존율 향상에 기여하고 있다. 앞으로는 1차 치료에도 표적치료제를 포함한 다양한 옵션이 추가될 가능성이 있으며, 세포독성 항암제, 면역치료제, 표적치료제의 이상적인 병용 치료를 통해 더 나은 치료 효과와 낮은 독성을 기대할 수 있을 것이다.

None.

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Conceptualization: Jung Wook Lee, Huapyong Kang. Data curation: Jung Wook Lee, Huapyong Kang. Investigation: Jung Wook Lee, Huapyong Kang. Methodology: Jung Wook Lee, Huapyong Kang. Project administration: Jung Wook Lee. Supervision: Huapyong Kang. Writing—original draft: Jung Wook Lee, Huapyong Kang. Writing—review & editing: Jung Wook Lee, Huapyong Kang.