Carbohydrate antigen 19-9 (CA 19-9)는 대장암 세포주로부터 처음 발견되었으며, 이후 췌장, 위, 담도 상피에도 널리 분포된 종양 표지자로 확인되었다[1]. CA 19-9의 정상 수치는 37 U/ml 미만이며, 여러 악성 및 양성 질환에서 수치가 상승할 수 있다[1-3]. 특히 췌장암에서 중요한 역할을 하며, 치료 반응 평가와 예후 예측에 유용하다[4]. CA 19-9는 본래 선별검사의 용도로 사용되지 않으나, 최근 건강검진의 보편화로 무증상 상태에서 CA 19-9 수치 상승이 자주 발견되고 있다. 이러한 CA 19-9 상승의 임상적 의미를 평가하는 것은 중요한 과제로, 적절한 진단적 접근을 통해 불필요한 검사를 최소화하고 환자의 불안감을 완화해 주는 것이 필요하다. 본고에서는 CA 19-9 수치 상승의 원인과 임상적 접근방법을 살펴보고자 한다.

Carbohydrate antigen 19-9의 생리학적 특성 및 측정 방법

CA 19-9는 인간 대장암 세포주 SW1116에서 단클론 항체(monoclonal antibody)를 이용해 처음 발견되었다[1]. CA 19-9는 정상 췌장 실질과 담도에서 합성되며, 위, 대장, 자궁 점막 및 침샘의 상피세포에서도 생성된다[5]. 췌장에서는 관세포의 정단부(apical side)에 위치하며, 큰 관에서 더 강하게 발현되는 경향이 있다. 반면에 선방 구조나 랑게르한스섬에서는 CA 19-9가 발현되지 않는다[1]. CA 19-9는 이중 시알릴 루이스 a (disialyl Lewis a, di-sLea) 합성 과정 중 생성되며, 위장관의 정상 세포막에는 di-sLea가 존재한다. 암 발생 초기 단계에서 2-6 시알릴전이효소(2-6 sialyltransferase)를 번역하는 유전자의 후성유전적 억제로(epigenetic silencing) 인해 di-sLea의 생성이 억제된다. 그 결과, 시알릴 루이스 a (sLea) 즉, CA 19-9가 비정상적으로 생성되어 체내에 축적된다[6]. 또한, 전체 인구의 약 10%는 Lewis 혈액형 표현형 Le(a-b-)을 가지고 있어, 완전한 CA 19-9 항원을 합성하지 못하는 것으로 알려져 있다[1].

CA 19-9를 측정하는 방법에는 효소 결합 면역 흡착 분석법(enzyme-linked immunosorbent assay), 전기화학 면역 분석법(electrochemical immunoassay), 화학 발광 면역 분석법(chemiluminescent immunoassay), 및 양자점 표지 면역 센서(quantum dot-labeled immunosensor) 등이 있다[7]. CA 19-9의 정상 범위는 췌장암 진단 기준으로 37–40 U/ml 이상의 수치를 상승 기준(threshold)으로 사용한다[8]. 그러나, 현재 시장에서 사용되는 CA 19-9 측정 방법 간의 표준화 부족으로 인하여 서로 다른 분석법들이 유사한 진단 정확도를 가지더라도, 결과 간의 일관성이 부족하여 비교가 어려울 수 있다. 이로 인해, CA 19-9를 연속적으로 추적 관찰해야 하는 환자들은 동일한 분석법을 일관되게 사용하는 것이 중요하다[8].

Carbohydrate antigen 19-9 상승의 원인

CA 19-9 수치의 상승은 여러 원인에 의해 발생할 수 있으며, 이는 크게 악성 종양과 양성 질환으로 나눌 수 있다(Table 1) [5,9-11].

Table 1 . Causes Associated with Increased Serum Level of Carbohydrate Antigen 19-9.

Malignant disease
Pancreatobiliary	Pancreatic cancer, biliary tract cancer
Liver	Hepatocellular carcinoma, metastasis
Gastrointestinal	Gastric cancer, colorectal cancer
Genitourinary	Ovarian cancer, uterine cancer, prostate cancer, renal cell carcinoma
Pulmonary	Lung cancer
Benign disease
Pancreatobiliary	Cholangitis, choledocholithiasis, chronic pancreatitis, biliary stricture
Hepatic	Alcoholic liver cirrhosis, alcoholic hepatitis, chronic hepatitis B, acute hepatitis, drug-induced hepatitis, autoimmune hepatitis, liver cyst
Pulmonary	Bronchiectasis, interstitial lung disease, pulmonary tuberculosis, lung abscess, pneumonia, pulmonary sequestration, asthma
Gynecologic	Cystic teratoma, endometriosis, uterine myoma
Endocrine	Uncontrolled diabetes mellitus, hypothyroidism
Rheumatologic	Rheumatoid arthritis

This table was adapted from the sources [5,9-11]..

악성 질환

CA 19-9는 췌장, 담도, 간세포, 위, 대장, 식도 및 기타 비위장관 암에서 상승할 수 있다. 국내의 한 연구에서는 1994년 12월부터 2000년 11월 사이에 건강검진을 받은 70,940명의 자료를 분석하였다[10]. 이들 중 1,063명(1.5%)에서 CA 19-9 수치가 37 U/ml를 초과하였으며, 그중 CA 19-9 수치가 100 U/ml를 초과한 81명 중 15명(19%)에서 악성종양이 발견되었다. 발견된 악성종양으로는 췌장암, 폐암, 대장암, 위암, 간암, 난소암 등이 있었다. 종양 표지자로서 CA 19-9는 주로 췌장암과 담도암에서 사용된다. CA 19-9 수치의 정상 범위를 37 U/ml라고 하였을 때, 췌장암을 정상 췌장 또는 기타 췌장 질환과 감별하는 민감도는 70–90%, 특이도 68–91%로 알려져 있다[3]. 높은 CA 19-9 수치는 더 나쁜 예후와 연관되어 있어, 치료 반응 및 추적 관찰에 중요한 지표로 사용된다[4]. 담도암을 진단하는 능력은 여러 연구에서 민감도 77–78%, 특이도 81–84%로 보고되었다[12]. 담도암 환자에서 CA 19-9 수치는 치료 반응을 평가하고 예후를 예측하는 데 유용하다. 그렇지만, 폐쇄성 황달이 있는 경우 CA 19-9 수치는 양성 및 악성 질환에서 모두 상승할 수 있기 때문에 구별이 어려울 수 있다[12].

양성 질환

CA 19-9는 다양한 양성 질환에 의해서 상승할 수 있다. 이러한 질환에는 췌담도 질환, 간 질환, 폐 질환, 내분비 질환, 부인과 질환 등이 포함된다. 총담관결석, 급성담관염, 양성 담도협착 등과 같은 담즙 정체성 질환에서는 담도 폐쇄로 인해 담도 압력이 증가하면서 담도 상피세포가 자극을 받고, 이로 인해 CA 19-9의 염증성 증식(inflammatory proliferation)이 발생하며, 결과적으로 CA 19-9가 역류하여 전신 순환으로 누출되어 CA 19-9 수치가 상승한다고 설명된다[12].

Kim 등[5]의 연구에서는 CA 19-9가 80 U/ml을 초과한 6,899명의 환자 중 악성 질환과 췌담도 질환 환자를 제외한 192명을 분석하였다. 192명 중 원인이 밝혀지지 않은 경우가 45명(23.4%)이었고, 원인이 밝혀진 경우는 간질환 63명(32.8%), 폐질환 32명(16.7%), 부인과 질환 38명(19.8%), 내분비 질환 13명(6.8%), 비장 낭종 1명(0.5%)이었다. 간질환에서는 조직의 염증성 손상과 그로 인한 섬유 조직 침착 및 실질 재생 과정에서 CA 19-9 합성이 유발될 수 있다[13].

마찬가지로 폐렴, 기관지 확장증, 폐결핵, 자궁내막증과 같은 비종양성 조직의 염증 및 증식도 CA 19-9 수치를 상승시킬 수 있다[2]. 특히, 낭성 기형종(cystic teratoma)에서는 CA 19-9가 CA 125와 함께 상승할 수 있으며, 자궁내막증의 경우 질병의 중증도에 비례하여 CA 19-9가 상승할 수 있다[5]. 따라서 젊은 여성 환자에서 CA 19-9 상승이 보일 때 악성질환이 없다면 부인과 질환을 먼저 검사하는 것이 좋다.

CA 19-9 수치에 영향을 미치는 다른 요인으로는 인종, 당뇨병의 존재, 과도한 홍차 섭취 등이 보고된 바 있다[12]. 당뇨병에서 CA 19-9 상승의 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았지만, 고혈당과 인슐린 결핍이 그 원인으로 추정된다[14]. 인슐린은 선방세포 수용체와 결합하여 췌장 외분비 기능에 영향을 주는데, 인슐린 결핍으로 췌장 외분비 기능 결핍과 관세포에서의 CA 19-9 분비를 유발할 수 있다.

Carbohydrate antigen 19-9 상승에 대한 접근

병력 청취 및 신체 검진

CA 19-9 수치 상승으로 병원을 찾은 환자에서 가장 중요한 것은 악성 질환을 배제하는 것이다. 첫 번째 단계로 철저한 병력 청취와 신체 검진을 통해 증상 유무를 확인해야 한다. 췌장암은 유병률이 낮기 때문에, 무증상 상태에서 CA 19-9 수치가 상승할 경우에는 양성 예측도가 낮다[3]. 실제로, 일본의 한 연구에 따르면 무증상 상태에서 악성 종양이 발견된 확률은 1.0%였으나, 복통이나 황달과 같은 증상이 동반된 환자가 CA 19-9 수치가 상승했을 때는 악성 종양이 발견될 확률이 10.0%였다[15]. 병력 청취에서는 주요 증상(복통, 황달, 체중 감소 등), 기저 질환(췌장염, 간질환 등), 가족력(췌장암, 담도암 등), 생활 습관(흡연, 음주 등)을 포함한 전반적인 병력을 확인해야 한다. 신체 검진에서는 복부 종괴, 황달, 림프절 비대 등의 신체적 징후를 확인하며, 복부 촉진을 통해 압통 여부를 평가해야 한다.

암 질환 배제

CA 19-9 상승이 있는 환자들은 대부분 암에 대한 불안감으로 병원을 방문하며, 복부 컴퓨터 단층 촬영(computed tomography, CT)을 포함하여 암 질환을 찾기 위한 충분한 검사를 시행할 필요가 있다[2]. 그러나 암 질환을 배제하기 위한 검사 범위에 대한 명확한 지침은 없는 상황이다. 국내의 한 연구에서 CA 19-9 수치가 37 U/ml를 초과한 환자 중 복부 CT를 시행한 113명을 분석한 결과, 악성 병변은 16명(14.2%)에서 발견되었다[11]. 17개의 악성 병변 중 전립선암 1개를 제외한 나머지는 모두 CT에서 발견되었으며, CT의 악성 종양 탐지 민감도는 94.1%였다. 또한, 이 연구에서 악성 종양환자의 CA 19-9 수치는 평균 458.4 U/ml로 양성 질환 그룹의 105.9 U/ml보다 유의하게 높았다. 따라서, CA 19-9 수치 상승으로 방문한 환자에서 암 질환을 배제하기 위해 초기 검사로 복부 CT를 시행해 보는 것이 타당하며, CA 19-9 수치 상승의 정도를 감안하여 검사 범위를 결정하는 것이 필요하다.

추가 진단적 검사

암 질환이 배제된 이후에는 추가검사를 통해 CA 19-9 상승의 원인을 규명하여 환자의 불안감을 해소시켜주는 것이 필요하다[2]. 최근 국내의 한 연구에서는 췌담도 악성질환의 증거가 없이 CA 19-9가 상승한 환자를 위한 알고리즘을 제시하였다(Fig. 1) [5]. 흉부 X-ray 또는 CT, 간기능 검사, 갑상선 기능검사, 혈당 및 당화혈색소, 부인과 질환에 대한 복부 골반 CT에서 특별한 소견이 없다면 추적해 볼 것을 권고한다. Kim 등[9]에 의한 국내의 다른 연구에서는 CA 19-9 수치가 두 번의 검사에서 모두 상승되어 있던 환자 353명을 추적관찰 하였고, 이 중 10명(2.8%)에서 악성 종양이 발견되었다. 따라서, 추적 검사에서 지속적으로 CA 19-9가 상승되어 있다면 다시 한번 악성 종양에 대한 가능성을 검토해 보는 것이 필요하다.

Figure 1. An algorithm for systematic approach to CA 19-9 elevation without evidence of malignant or pancreatobiliary diseases. Adapted from the article of Kim et al. (Sci Rep 2020;10:8820) [5]. CA 19-9, carbohydrate antigen 19-9; F/U, follow-up; CT, computed tomography; HbA1c, hemoglobin A1c.

CA 19-9는 췌장암과 담도암의 진단 및 치료 평가에 중요한 종양 표지자이지만, 다양한 악성 및 양성 질환에서도 수치가 상승할 수 있다. CA 19-9 수치가 상승한 환자들은 주로 암에 대한 걱정으로 병원을 방문하기 때문에, 철저한 병력 청취, 신체 검진, 그리고 영상 검사를 통해 악성 종양을 배제하는 것이 필수적이다. 그러나 많은 경우에 비종양성 원인으로 CA 19-9 수치가 상승할 수 있어 과도한 검사를 시행하는 것은 피해야 한다. 따라서, 임상의는 CA 19-9가 상승할 수 있는 다양한 원인과 기전을 충분히 이해하고 환자의 증상, 기저 질환, 가족력 등을 종합적으로 고려하여 적절한 검사를 선택해야 한다. 이를 통해 불필요한 검사를 최소화하고, 환자의 불안감을 줄이는 노력이 필요하다.

None.

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Conceptualization: Han Taek Jeong, Jimin Han. Investigation: Han Taek Jeong. Methodology: Han Taek Jeong, Jimin Han. Resources: Jimin Han. Supervision: Jimin Han. Writing – original draft: Han Taek Jeong. Writing – review & editing: Han Taek Jeong, Jimin Han.