간세포암(hepatocellular carcinoma, HCC)의 국내 발생률은 2021년 기준 국내 전체 암종 발생에서 7위(남성 5위, 여성 7위)로 지난 10년간 감소 추이를 보이고 있으나, 주로 생산성이 높은 중년에게 발생해 사회경제적 부담이 크고, 재발률이 높아 예후가 좋지 않다[1]. 그러나 지난 10년 대비 HCC 환자들의 생존율은 10% 이상 상승하였는데(20.6%, 2001–2005년 → 39.3%, 2017–2021년) [1], 이러한 생존율 향상은 정위방사선치료(stereotactic body radiotherapy, SBRT)를 포함하는 국소치료기법 및 수술기법의 발전 그리고 전신항암치료의 성공적인 도입이 배경에 있다. 특히, HCC의 전신항암치료에 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)가 치료에 도입되면서 새로운 전기를 맞고 있는데, 기존 분자표적치료제(molecularly targeted therapy)인 소라페닙(sorafenib)의 치료반응을 뛰어넘는 치료효과를 보이는 면역관문억제제를 기반으로 하는 병합요법들이 소개되고 있다. 면역관문억제제와 분자표적치료제의 병합치료인 아테졸리주맙(atezolizumab, 항 programmed death-ligand 1 [PD-L1])과 베바시주맙(bevacizumab, vascular endothelial growth factor [VEGF] 타겟)이 간암의 1차 치료약제로 승인되었고[1], 면역관문억제제들의 병합치료인 트레멜리무맙(tremelimumab, 항 cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 [CTLA-4])과 더발루맙(durvalumab, 항 PD-L1)도 우수한 치료 효과를 보이고 있다[1].

기존 HCC 전신요법의 1차 치료제로 사용된 소라페닙은 국소치료와의 병용요법에서 대부분 유의미한 효과를 보이지 못한 반면, 최근 절제수준의 국소치료와 면역관문억제제를 기반으로 하는 전신요법의 순차적 또는 병합치료는 긍정적인 결과들을 보고하고 있다(IMbrave050 [NCT04102098] [2], EMERALD-1 [NCT03778957][3]). 이 병합요법의 메커니즘은 아직 제한적으로만 알려져 있는데, 국소치료가 주 종양을 공격하고 동시에 종양 항원을 방출해 항종양 면역을 강화할 가능성이 있어서, 국소치료와 면역치료를 병합하면 종양 관련 항원과 사이토카인 방출을 촉진하여 ‘암–면역 주기’를 가속화함으로써 면역관문억제제의 효과를 증대시킬 수 있을 것으로 예상해 볼 수 있다[4]. 이에 본 원고에서는 HCC에서 면역관문억제제와 국소치료 병합요법의 현재까지 연구결과와 현재 진행되고 있는 임상시험들에 대해 다루고 HCC 치료에서 이들 병합요법의 역할과 전망에 대해 알아보고자 한다.

먼저, 경동맥화학색전술(transarterial chemoembolization, TACE)과 면역관문억제제 기반 전신치료 병합요법의 치료에 대해 살펴보면, TACE는 중간병기(intermediate stage) HCC (BCLC B)에서 권장되는 표준치료로 전 세계적으로 가장 흔히 시행되는 치료법이다. 또, 국내 간암 환자의 약 40%에서 시행되고 있으며, 대부분의 무작위 임상시험에서 TACE 단독치료의 중앙 전체생존(overall survival, OS)은 26–30개월로 보고하고 있어서[1], 전신치료와의 병합요법은 이러한 치료 지표의 향상을 목표로 하고 있다. TACE와 전신치료의 병합요법을 하는 경우 TACE는 국소 항종양 효과를 나타내고 항종양 면역 반응을 증가시키지만, 유도된 허혈 및 저산소 상태는 종종 VEGF 과발현을 유발하여 궁극적으로 HCC 신생 혈관 형성으로 이어질 수 있다. 이 경우 면역관문억제제와 VEGF를 타겟으로 하는 분자표적치료제는 이상적인 조합일 수 있는데, VEGF 타겟 분자표적치료제는 혈관 생성을 억제 및 항종양면역을 강화하고 종양 미세환경에 영향을 주는 등 다양한 경로로 면역관문억제제의 치료효과를 높일 수 있다[5].

TACE와 면역관문억제제 기반의 전신치료를 결합한 3상 임상시험 중 최초로 긍정적인 결과를 보여준 것은 EMERALD-1 연구이다[3]. EMERALD-1은 TACE로 치료 가능하고 간 기능이 보존된 간세포암종 환자(Child A–B7)를 대상으로 진행된 이중맹검 3상 임상시험으로 더발루맙 + 베바시주맙 + TACE 병합치료군, 더발루맙 + TACE 병합치료군 또는 TACE 단독치료군으로 치료 효과를 비교하였고, 그 결과 TACE 단독치료군 대비 더발루맙 + 베바시주맙 + TACE 병합치료군에서 무진행생존(progression free survival, PFS)이 유의미하게 개선되었음을 보고하였다. PFS 중앙값은 더발루맙 + 베바시주맙 + TACE 병합치료군이 15.0개월이고 TACE 단독치료군은 8.2개월이었는데(위험비[hazard ratio, HR], 0.77; 95% CI, 0.61–0.98; p = 0.032), 더발루맙 + TACE 병합치료군 대 TACE 단독치료군 간에는 PFS의 차이를 보이지 않았다(중앙 PFS 10.0개월 대 8.2개월; HR, 0.94; 95% CI, 0.75–1.19; p = 0.638). EMERALD-1 연구는 전체 생존기간의 최종 분석을 위해 아직 진행 중이다. 비교적 초기 연구로 트레멜리무맙과 TACE 병합치료의 치료효과를 확인하는 임상시험에서[6] 종양 진행까지의 시간(time to tumor progression)의 중앙값은 7.4개월(95% CI 4.7 to 19.4개월), OS의 중앙값은 12.3개월(95% CI 9.3 to 15.4개월)이었고, 26.3%에서 부분반응(partial response)을 확인할 수 있었다. 또한, 임상시험 동안 용량제한 독성은 발생하지 않았음을 확인하여, 국소치료에 트레멜리무맙을 사용하는 것은 진행성 HCC 환자를 위한 잠재적인 새로운 치료법일 수 있음을 제시하였다. 한편, TACE + 렌바티닙(lenvatinib, tyrosine kinase 억제제) + programmed cell death protein 1 [PD-1] 억제제(TACE-L-P) 병합치료군과 TACE + 렌바티닙(TACE-L) 병합치료군을 비교한 후향적 코호트 연구에서도 TACE-L-P군은 TACE-L군에 비해 OS가 연장되었고(중앙값, 16.9개월 대 12.1개월, p = 0.009), PFS가 더 길었으며(중앙값, 7.3개월 대 4.0개월, p = 0.002), 객관적 반응률(56.1% 대 32.5%, p = 0.033)과 질병 조절률(disease control rate, 85.4% 대 62.5%, p = 0.019)을 더 높게 보고하였다[7]. 또 다른 대규모 표본 다기관 후향적 연구인 CHANCE001 연구에서도 TACE + 분자표적치료제 + PD-1 억제제 병합치료군과 TACE 단일치료군을 비교하여 병합치료군에서 수정된(modified) OS (중앙값, 19.2개월 대 15.7개월, p = 0.001), PFS (중앙값, 9.5개월 대 8.0개월, p = 0.002)로 치료효과 지표들의 상당한 개선을 보여주었고, 3/4등급 부작용은 병합치료군과 단일치료군에서 각각 15.8%와 7.5%의 비율로 관찰되었다[8].

이러한 긍정적인 결과들이 보고되면서 면역관문억제제 기반 전신치료와 TACE 병합요법의 치료효과를 평가하는 다수의 추가적인 임상시험이 진행 중인데, TACE-3 (NCT04268888), LEAP-012 (NCT04246177), CheckMate74W (NCT04340193), EMERALD-3 (NCT05301842), TALENTACE (NCT047126430) 등이 있다. 이들 연구의 결과가 긍정적인 경우는 병합요법의 근거를 더 제시해 줄 수 있을 것으로 기대된다.

다음으로 고주파열소작술(radiofrequency ablation, RFA)과 면역관문억제제 기반 전신치료 병합요법에 대한 데이터는 그동안 초기 병기에서 면역관문억제제를 사용하는 예가 드물어 매우 제한적이다. 한 후향적 자료분석 연구에서 RFA 단독치료군(86명) 대 RFA와 항 PD-1 병합치료군(41명)을 비교했을 때, 병합치료군이 RFS (중앙값, 35.2주 대 22.2주, p = 0.001)와 OS (중앙값, 50.9주 대 47.3주, p = 0.016)에 있어서 더 우월하였다[9]. 또, CTLA-4 억제제인 트레멜리무맙과 RFA 병합의 효과를 본 다른 연구에서도 19명 중 5명(26.3%)에서 부분 반응이 나타났으며, 임상적 호전을 보인 환자들은 6주째 종양 생검에서 CD8+ T 세포의 뚜렷한 증가가 관찰되었다[6]. 다른 완료된 임상시험으로는 항 PD-1과 RFA 병합요법을 평가한 2상 연구(NCT03939975)가 있으며, 추가 소작이 치료 효과를 개선하고 독성을 견딜 만한 수준으로 유지하여 반응률(response rate)이 10%에서 24%로 증가했다. 면역관문억제제 치료는 종양을 효과적으로 제거한 후에도 나타나는 상황인 미세 전이성 잔류질환에 효과적일 수 있다는 다른 암에서의 연구를 근거로, 진행된 HCC가 아닌 경우에도 절제요법과 함께 사용하면 치료 지표들을 향상시킬 수 있을 것을 예상해 볼 수 있다. 현재 진행 중인 연구로는 더발루맙 및 트레멜리무맙과 소작 요법의 병합 효과를 보는 2상 연구(NCT02821754)가 있다.

한편, RFA와 면역관문억제제에서는 조기 HCC에서 신보조요법 또는 보조요법으로 면역관문억제제를 사용하는 연구들도 활발히 진행 중이다. IMBRAVE-050 연구는 최초로 유의미한 결과를 보인 3상 연구로, HCC의 수술 절제 또는 소작 후 적극적 관찰만을 한 군에 비해, 12개월 동안 17주기 아테졸리주맙/베바시주맙 보조 면역치료를 시행한 결과 HR 0.72 (p = 0.012)로 유의미한 재발 감소를 보였다[2]. 이를 근거로 최근 개정된 미국간학회의 HCC 진료 가이드라인에서는 수술적 절제 후 HCC 재발 위험이 높은 환자들을 대상으로 HCC 재발 위험을 줄이기 위해 면역관문억제제를 근간으로 하는 전신항암요법을 보조 요법(adjuvant therapy)으로 실시할 것을 권장하였다. 한편, IMbrave-050 연구는 중간 분석에서 RFS의 유의성을 보였지만, 연장 추적 관찰에서도 RFS나 OS에서 유의미한 결과를 보일지는 연장 추적 관찰 후 보고되는 결과를 확인해 보아야 할 것이다.

마지막으로 방사선치료(radiation therapy)와의 병합치료에 대한 임상시험은 최근 HCC에서 방사선 치료효과에 유의미한 개선이 보였음을 주목할 필요가 있다. 방사선치료 분야에 SBRT와 같은 기법의 도입으로 상대적으로 적은 횟수로 고정밀 저분할 외부 방사선 치료를 제공할 수 있게 되어 2년 국소 제어율 약 90%로 우수한 종양 제거 효과를 보였다[1]. 그러나 SBRT는 종양 부위 외 질병 진행을 막는 데는 한계가 있어서 전체 생존율 향상에는 제한이 있었고, 이러한 이유로 전신 질환 통제가 병행되어야 한다는 점이 강조되고 있다. 방사선치료는 면역 활성을 유도하여 ‘cold’ 종양을 염증 및 종양 침윤 림프구가 증가한 ‘hot’ 종양으로 전환할 수 있으며, 면역관문억제제 기반 전신치료는 방사선으로 인한 CD8 T 세포 피로를 극복하고 항암 면역 반응을 회복시킬 수 있다. 또한, 면역관문억제제 기반 전신치료는 방사선 치료에 의해 유도되는 전신 면역 반응인 ‘abscopal 효과’를 강화할 수 있어서 방사선치료와 면역관문억제제 기반 전신치료는 병합요법의 시도는 의미가 있다[10].

2023년에 발표된 다기관 1상 무작위 시험에서는 진행성 또는 절제 불가능한 HCC 환자를 대상으로 SBRT (40 Gy 5회) 단독치료군과 면역관문억제제 기반 전신치료 병합요법군의 안전성과 효능을 평가하였다. 중위 추적 기간(42.7개월) 동안 면역관문억제제 병용요법이 우수한 결과를 보였는데, 3년 OS은 57% 대 0%, 중앙 PFS은 11.6개월 대 2.7개월이었으며, 중앙 OS는 41.6개월 대 4.7개월이었다(all, p < 0.05) [10]. 현재 HCC에서 SBRT와 면역관문억제제 기반 전신치료 병합요법에 대한 연구적 관심이 높아 여러 전향적 임상 시험이 진행 중이며, 진행 중인 2상 연구로는 트레멜리무맙 + 더발루맙 + 방사선치료의 병합요법에 대한 연구(NCT03482102)와 펨브롤리주맙 + SBRT 병합치료 연구(NCT03316872)가 있다.

이러한 긍정적인 연구 결과들이 발표되고 있으나 면역관문억제제를 기반으로 하는 전신치료와 국소치료 병합요법을 시도함에 있어 몇 가지 풀어야 할 질문들이 있다. 첫째, 국소치료에서 전신치료로 언제 전환해야 하는지, 국소치료와 면역관문억제제 병합요법을 적용할 때 그 순서를 어떻게 하는 것이 가장 효과적인지 등 최적의 면역관문억제제 적용 시기가 아직 불분명하다. 그리고 국소치료와 함께 면역관문억제제 치료를 할 때 최적의 용량이 얼마인지도 아직은 정해져 있지 않다. 둘째, 이러한 병용치료를 받을 적절한 환자를 선택할 수 있고 그 반응을 예측할 수 있는 바이오마커가 부재하다는 것도 문제인데 이러한 부분이 추후에 해결된다면 진행된 HCC 환자에서 좋은 치료법으로 이용될 수 있을 것으로 기대된다.

결론적으로 HCC 치료에 있어 면역관문억제제의 도입은 치료방식에 큰 변화를 주고 있고, 특히 진행된 병기에서의 치료효과를 높여주었다. 앞에 제시한 몇 가지 문제들만 해결된다면 면역관문억제제 기반 전신치료와 국소치료 병합요법은 진행된 병기뿐 아니라 비교적 초기 질병의 초기 단계에서도 적용이 가능할 것으로 보이는데, 이는 앞으로 공개될 임상시험에서 평가가 가능할 것이다.

This paper was supported by Wonkwang University Hospital Institute of Biomedical Research and Wonkwang Institute of Clinical Medicine in 2024.

None.

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Conceptualization: Eun Young Cho. Data curation: Eun Young Cho, Chang Hun Lee. Formal analysis: Eun Young Cho, Chang Hun Lee. Funding acquisition: Eun Young Cho. Investigation: Eun Young Cho, Chang Hun Lee. Methodology: Eun Young Cho, Chang Hun Lee. Project administration: Eun Young Cho, Chang Hun Lee. Resources: Eun Young Cho, Chang Hun Lee. Software: Eun Young Cho, Chang Hun Lee. Supervision: Eun Young Cho, In Hee Kim. Validation: Eun Young Cho, Chang Hun Lee. Visualization: Eun Young Cho, Chang Hun Lee. Writing—original draft: Eun Young Cho, Chang Hun Lee. Writing—review & editing: Eun Young Cho, In Hee Kim.